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          2. Genome Biology | 西湖大學郭天南團隊利用蛋白基因組揭示前列腺癌發生及惡化分子調控網絡

            來源: 上海中科新生命生物科技有限公司   2020-12-23   訪問量:429評論(0)

            腫瘤的發生往往伴隨著基因組水平的突變,已有大量的研究表明,前列腺腫瘤組織中有著高頻率的染色體重組及基因拷貝數變異(CNV)。為了深入研究基因組水平變化是如何影響下游分子功能及腫瘤發展,12月14日,西湖大學郭天南教授團隊聯合蘇黎世聯邦理工大學Ruedi Aebersold、科隆大學Andreas Beyer等利用蛋白基因組(Proteogenomic)對105例前列腺腫瘤及良性增生樣本進行了基因組、轉錄組及蛋白質組檢測,描繪了一幅全景式的分子調控網絡,為深入了解前列腺腫瘤的發生機制、更科學的臨床診斷以及更有效的干預手段提供了大量信息。

            該研究近期以題為"Convergent network effects along the axis of gene expression during prostate cancer progression"發表于頂級期刊《Genome Biology》(IF 10.806)。

            實驗材料:

            來自39位前列腺癌患者的105份組織樣本(包括不同惡性程度分級的腫瘤組織以及良性增生組織)以及39份血液樣本(用于外顯子測序的對照)。

            技術路線圖:

            結果1:樣本收集策略及臨床生存期差異

            根據腫瘤侵襲性的高低,研究者利用國際泌尿病理學會分級方式將39位患者分成了3大類:低侵襲性(G1)、中侵襲性(G2-G3)、高侵襲性(G4-G5)。針對低侵襲性病例,僅取腫瘤組織樣本以及良性增生樣本;針對中高侵襲性病例,每個病例會各取一份相對低侵襲性(TA2)和高侵襲性(TA1)樣本作為分析對象。從臨床數據看出,腫瘤侵襲性與無生化復發生存率有顯著負相關。

            樣本收集策略及臨床生存期統計

            結果2:不同臨床分級腫瘤的分子特征差異

            為比較不同分級腫瘤在各組學層面分子特征異同,研究者對基因突變頻率、拷貝數變異、轉錄組和蛋白質組差異表達基因等信息進行統計。結果發現:不同分級的腫瘤樣本在各種組學分子層面都具有顯著差異,尤其基因拷貝數變異差異最為顯著。

            不同臨床分級腫瘤的組學差異統計檢驗

            結果3:基因拷貝數變異對蛋白表達的影響

            既然基因拷貝數變異在不同分級腫瘤中差別最為顯著,接著研究者進一步通過轉錄組及蛋白質組學數據探究基因拷貝數變異是通過何種方式影響下游基因和蛋白的表達。作者挑選腫瘤及對照樣本中蛋白表達差異變化最大的前20個分子分析,發現一些與腫瘤相關的明星分子,如PSA,AGR2,MDH2,MFAP4,FABP5,RABL3等。而這些基因都沒有直接位于基因拷貝數變異位點上,而是受到其它基因拷貝數變異的反式調控。

            蛋白表達差異變化最大的前20個分子的CNV,RNA及蛋白質表達熱圖

            結果4:腫瘤驅動基因網絡構建

            為了更深入研究這些關鍵分子的互相調控網絡。作者首先挑取了上述20個基因中轉錄-蛋白表達趨勢一致的4個基因,基于STRING數據庫建立了蛋白互作網絡。通過找尋與這4個目標基因有互作關系,且發生基因拷貝數變異的基因,作者確定了一些候選的拷貝數變異調控位點。再通過這些位點的拷貝數變異數與目標基因的表達量進行相關性分析,發現ACP3基因(一種已知的前列腺癌標志物的基因表達)與互作網絡中該基因臨近的13個基因的拷貝數變異平均相關性最強。經過多維模型統計檢驗,進一步篩選出這13個基因中有5個基因的拷貝數變異與ACP3表達具有顯著相關性。利用公共數據庫進行獨立隊列的驗證也發現,這5個基因(DGUOK,APRT, GOT1L1, NKX3-1和ENTPD4)都與ACP3基因的表達呈顯著相關。

            ACP3基因表達與其互作基因拷貝數變異相關性熱圖

            結果5:不同等級腫瘤驅動基因互作網絡構建

            基于上述類似的思路,研究者把互作網絡構建的原則從“腫瘤-對照”擴展到“低侵染性腫瘤-高侵染性腫瘤(包括不同患者間,以及同一患者不同等級腫瘤間)”上。通過構建在拷貝數變異、轉錄組、蛋白質組在高侵染性腫瘤中都上調及下調的互作網絡,闡述了基因拷貝數變異如何調控影響腫瘤的分級程度。從網絡中篩選出的一些關鍵基因,比如EMD, BANF1, ACTL6A, YY1, RUVBL1, KANSL1, MRGBP, VPS72, ZNHIT1等,可以作為低侵染性腫瘤惡化的標志物。進一步通過公共數據庫進行獨立隊列的驗證,發現其中一些基因的拷貝數變異或表達量的確與患者的生存率具有顯著相關性。同時,研究也發現在高侵染性腫瘤中,并不總是由單一的互作網絡模塊進行調控,預示著即使同屬于高侵染性腫瘤,它們仍存在腫瘤異質性。

            不同等級腫瘤驅動基因互作網絡構建及關鍵基因生存率驗證

            小結:

            本研究基于基因組、轉錄組、蛋白質組數據,利用蛋白質互作網絡為主的分析思路,揭示了前列腺癌發生以及腫瘤惡化發展背后的協同網絡分子機制——包括基因拷貝數變異、轉錄/蛋白表達變化以及它們之間的相互聯系。這些研究為篩選出前列腺腫瘤惡化的標志物及提出更有效的治療方案提供了有用的信息。

            亮點討論/小編心得:

            1. 在本研究中,蛋白質組以及蛋白質互作網絡,很好地起到了連接遺傳背景(基因拷貝數變異)與表型(腫瘤發生及腫瘤惡化)的橋梁作用,從而更深入地闡述了腫瘤背后的分子網絡調控機制。

            2. 本研究采用了SWATH/DIA方法對大隊列石蠟切片樣本進行了蛋白質組分析并得到了良好的結果(所有樣本都鑒定到的蛋白質數量為2371個),表明石蠟切片樣本應用于大隊列腫瘤蛋白質組研究的技術已越來越成熟。

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